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Pathogenese der Colitis ulcerosa

Ätiologie und Pathogenese der Colitis ulcerosa sind bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Man nimmt eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Prädisposition zusammen mit bestimmten Umweltfaktoren zur Fehlregulation des Immunsystems führt1,11:

  • Genetische Prädisposition
  • Als Auslöser wird eine Barrierestörung der Darmmukosa durchbestimmte Mikroorganismen angenommen
  • Folge der Barrierestörung ist eine fehlgesteuerte Immunreaktion
  • Das proinflammatorische Zytokin Tumornekrosefaktor (TNF) nimmt eine Schlüsselrolle ein

Genetik

  • Familiäre Häufung: Das Erkrankungsrisiko bei Verwandten 1. Grades ist 15-fach erhöht2
  • Verschiedene Genorte sind im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa beschrieben, darunter u. a. Loci, die assoziiert sind mit Mukosabarriere, Apoptose, Interleukin-Signalwegen oder auch T-Helferzell-Differenzierung (Th1, Th2 und Th17)3

Umweltfaktoren

  • Es gibt Hinweise auf einen Einfluss von Umwelt- und Lebensstilfaktoren (Ernährung, Stress) sowie höheren sozioökonomischen Status3.
  • Übermäßige Hygiene begrenzt möglicherweise die Einwirkung von Antigenen in der Umwelt und beeinträchtigt dadurch die funktionelle Reife des Immunsystems der Schleimhäute und den Aufbau der Immuntoleranz11.
  • Psychosoziale Faktoren wie Stress, negative Lebensereignisse und Depression tragen u. U. zur Verschlechterung der Symptome bei3,10.
  • Die Einnahme von NSAR scheint mit der Verschlechterung einer bestehenden Colitis ulcerosa verbunden9.
  • Das Risiko ehemaliger Raucher, eine Colitis ulcerosa zu entwickeln, ist erhöht; ein schwererer Verlauf der Erkrankung ist bei diesen Patienten häufiger. Bei ehemaligen Rauchern, die wieder mit dem Rauchen anfangen, scheint der Verlauf milder zu sein9.
  • Eine Appendektomie in der Kindheit (wegen „echter“ Appendizitis) scheint die Inzidenz der Colitis ulcerosa zu senken3,9.

Immunreaktion führt zur exzessiven Entzündung

Pathomechanismus der Colitis ulcerosa (mod. nach (3)). Glyokolipide aus den Epithelzellen oder den Bakterien sorgen für eine Hochregulation des IL-13Rα2-Rezeptors auf den NK-Zellen1. Das daraufhin abgegebene IL-13 aktiviert die NK-Zellen2. Diese schädigen das Darmepithel, sodass es zu einer Barriere-Störung kommt3. Die Barriere-Störung führt dazu, dass verstärkt Bakterien aus dem Darm in die Zelle aufgenommen werden4. Es werden Autoantikörper gegen bakterielle Produkte gebildet5. Durch die verstärkte Aufnahme der Bakterien werden auch dendritische Zellen und Makrophagen stimuliert, die proinflammatorische Zytokine sezernieren6, unter anderem TNF. Neben den TH1- und TH17-Zellen werden vor allem TH2-Zellen gebildet7. Auch die TH2-Zellen produzieren Il-13, was die Barriere-Störung am Epithel verstärkt.

Literatur

  1. Magro F et al  Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance, Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. J Crohn`s Colitis 2017;11(6):649-670.
  2. Vermeire S. Review article: genetic susceptibility and application of genetic testing in clinical management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(Suppl 3):2–10.
  3. Danese S, Fiocchi C. Ulcerative colitis. N Engl J Med 2011; 365: 1713-1725.
  4. Heller F, Florian P, Bojarski C et al. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution. Gastroenterology 2005; 129: 550–564.
  5. Fuss IJ, Heller F, Boirivant M et al. Nonclassical CD1d-restricted NK T cells that produce IL-13 characterize an atypical Th2 response in ulcerative colitis. J Clin Invest 2004; 113: 1490–1497.
  6. Fujino S, Andoh A, Bamba S et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 2003; 52: 65–70.
  7. Homsak E, Micetić-Turk D, Bozic B. Autoantibodies pANCA, GAB and PAB in inflammatory bowel disease: prevalence, characteristics and diagnostic value. Wien Klin Wochenschr 2010; 122 (Suppl 2): 19–25.
  8. Geng X, Biancone L, Dai HH et al. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: production of autoantibodies to tropomyosin isoforms in ulcerative colitis. Gastroenterology 1998; 114: 912—922.
  9. Kucharzik T et al. Z Gastroenterol 2018.
  10. Baumgart DC, Carding SR Lancet 2007;369(9573):1627–1640.
  11. Harrisons Gastroenterologie und Hepatologie, 1. Auflage; Martin Zeitz, Hartmut H.-J. Schmidt, Christian Bojarski (Hrsg.); ABW Wissenschaftsverlag, 2011.